Как вылечить полинейропатию после химиотерапии

Полинейропатия после химиотерапии — токсическое повреждение нервных клеток встречается много чаще, чем на неё обращают внимание. Прогрессирующее неврологическое осложнение способно нарушить лечебные планы, при этом на его купирование уйдут долгие месяцы, а в это время опухоль продолжит увеличиваться. Именно поэтому врачу и пациенту приходится выбирать между плохим и очень плохим вариантом развития клинического события, не акцентируя внимания на легких и умеренных неврологических неприятностях.

Полинейропатия при онкологии

Побочные эффекты лекарств портят пациенту жизнь, требуют снижения дозы и увеличения интервалов между введениями, но при химиотерапии токсические реакции — обыденность, обусловленная генетическим родством злокачественных и нормальных клеток. Повреждение нервной системы характерно для небольшого числа цитостатиков, некоторых таргетных и иммуно-онкологических препаратов.

Повреждение головного мозга лекарственными препаратами отмечается очень редко — менее 3%, как правило, это не стойкое осложнение полностью регрессирует и в последующей жизни о себе не напоминает, что показало обследование излеченных от злокачественных опухолей яичек.

Повреждение периферических нервов — периферическую полинейропатию более 60% пациентов испытывают от месяца до трёх после завершения химиотерапии, через полгода симптомы остаются у каждого третьего, каждому десятому ХТ оставляет неврологические последствия на всю жизнь.

Особенность повреждения нервной системы при противоопухолевой терапии:

• в инициации патологии определёнными лекарственными средствами, а не всеми цитостатиками;
• в появлении патологии при определенной суммарно введённой дозе;
• в невозможности прогнозирования её течения;
• в преимущественном нарушении периферической чувствительности;
• в продолжительности симптомов;
• в нередком усилении проявлений после завершения химиотерапии;
• в невозможности профилактики осложнения.

Каждый лекарственный препарат формирует определенную клиническую картину нейропатии, отличную от симптомов после других цитостатиков.

Причины полинейропатии

Причина токсичности в отсутствии избирательности повреждений, ведь химиопрепарат повреждает любые клетки, а не только злокачественные. Злокачественные опухоли более чувствительны к лекарствам и не способны к восстановлению повреждений, но вырабатывают устойчивость, что и позволяет раку прогрессировать.

Нейротоксичность характерна для препаратов платины, таксанов, винкаалколоидов, возможна при использовании антиметаболитов.

Частота повреждения нервной системы при применении:

• винорельбина — у 60% проявляется запорами после нескольких введений;
• гемцитабина — 3% полинейропатий и 10% сонливость;
• доцетаксела — 50%, но не требует изменения химиотерапии;
• иринотекана — 80% холинэргический синдром во время капельницы;
• карбоплатина — менее 15%;
• оксалиплатина — у 50% в ближайшие дни после введения;
• паклитаксела — 60% при высокодозном режиме, но с мизерной средней и тяжелой степенью повреждения — до 3%;
• цисплатина — 85% при дозе более 500 мг, у 30-50% не отмечается полной регрессии клинических симптомов;
• фторурацила — 5%.

Использование многокомпонентных комбинаций приводит к усилению нейротоксичности и более раннему её появлению, но эффективнее борется с раковым процессом и увеличивает продолжительность жизни.

Способствуют развитию неврологических повреждений при химиотерапии: дефицит витаминов группы В и особенно витамина D, опухолевая интоксикация и недостаточность питания из-за тошноты и рвоты.

Механизм возникновения

Точный механизм повреждения нервных клеток неизвестен, предполагается, что лекарственное средство из крови проникает в межклеточную жидкость, оттуда диффундирует внутрь клетки, где повреждает белок тубулин и другие белки.

У каждого препарата своя «точка приложения» к тубулину: таксаны разбивают его микротрубочки, платиновые производные — денатурируют, винкаалколоиды разбирают на составляющие.

Процесс повреждения белка цитостатиком во всех клетках одинаков, последствия его разнообразны:

• дегенерация нервных отростков — аксонопатия;
• дегенеративные изменения тел нейронов — нейронопатия;
• разрушение покровной миелиновой оболочки нервов — миелинопатия на всем протяжении или частично.

Виды и симптомы полинейропатии после химиотерапии

Нейротоксичность по клиническим проявлениям разделяется:

• на редко встречающуюся центральную — повреждение ткани головного или спинного мозга, как правило, при введении цитостатика в спинномозговую жидкость, что проявляется энцефалопатией с судорогами и нарушением сознания, головными болями и вегетативными кризами;
• периферическую — самую частую с разнообразными проявлениями в зависимости от локализации поражения и типа нарушенных волокон.

Периферическая нейротоксичность может давать симптомы:

• поражения лицевых — черепно-мозговых нервов, что обозначают как краниальная нейропатия, с клиникой тройничного или лицевого неврита, онемением подбородка или повышением чувствительности носогубного треугольника;
• нарушения иннервации конечностей, распространяющиеся симметрично и, как правило, снизу-вверх, что именуют дистальной нейропатией;
• со стороны вегетативной нервной системы с резко изменяющимся на короткое время потоотделением, дрожью, усилением перистальтики и мочеиспускания, резким падением давления при вставании или похолодевшими руками, всю эту разнообразно проявляющуюся группу именую сегментарными нарушениями вегетатики.

В свою очередь в зависимости от типа повреждённых нервных волокон дистальная нейропатия может быть:

• чувствительной или сенсорной с онемениями, извращенной кожной чувствительностью, болью;
• двигательной или моторной со снижением силы, неадекватностью функции мышц, мешающей нормально ходить и стоять;
• смешанной.

Разделение полинейропатии по степени тяжести несовершенно и базируется на ощущениях пациента, с не отражающейся на качестве жизни легкой степени и до 4 степени с утратой движений.

По времени развития относительно курса химиотерапии токсическая постхимиотерапевтическая полинейропатия бывает острой и хронической, то есть сразу же или после завершения всего курса ХТ, причём острая нередко перетекает во вторую.

Клиническая феноменология ХПН

Симптомы поражения нервного отростка — аксонопатии манифестируют на несколько недель и даже месяцев позже поражения нейрона — нейронопатии.

Платиновые производные преимущественно вызывают нарушения чувствительности в ногах, что дестабилизирует походку, не дает стопе ощущение пола, отчего пациенту приходится глазами выбирать место для постановки стопы. Возможно присоединение моторного компонента с судорогами в мышцах. После завершения ХТ проявления полинейропатии уменьшается очень медленно, возможно даже нарастание на протяжении 3 месяцев — симптом инерции.

Пактитаксел инициирует нарушения чувствительности, как правило, «бегающие мурашки» и онемение, причём чаще ног, чем рук. Характерно ощущение «горящих» подошв, особенно после высокодозной ХТ. Двигательные нарушения нетипичны также, как и вегетативные. Нормализация может затянуться до года.

Доцетаксел поражает чувствительные волокна, частота симптомов возрастает при наборе суммарных 500 мг, но практически невозможна тяжелая степень полинейропатии. У каждого 5-6 пациента развивается астения — слабость.

Винорельбин начинает портить жизнь не сразу — после месяца еженедельных инъекций, часто нарушается чувствительность пальцев рук, снижается перистальтика ЖКТ, что проявляется запорами, но самое частое осложнение — астения у шести из десяти пациентов, когда они жалуются на сильную усталость именно от лечения.

Оксалиплатин изменяет чувствительность рук с покалыванием кончиков пальцев, причём нарушения приходят очень рано — буквально после первой дозы, максимума достигают на 3 день. Между введениями всё как будто нормализуется, но на следующем курсе повторяется и более интенсивно. Особенность — 3 месяца после ХТ симптоматика полинейропатии самая яркая, потом начинается улучшение, через полгода после ХТ на первый план выходят симптомы нарушения чувствительности ног, руки беспокоят меньше.

Фторурацил «бьёт» по головному мозгу, вызывая неустойчивость походки — мозжечковую атаксию и скачкообразные движения глаз — нистагм, меняет речь из-за неповоротливости языка. Высокие дозы и многосуточные инфузии могут осложняться энцефалопатией. Многократно возрастает частота и интенсивность проявлений при отсутствии в клетках энзима, разрушающего метаболиты фторурацила.

Иринотекан во время введения вызывает острую вегетативную реакцию — холинэргический синдром со слюнотечением и слезотечением, болезненными сокращениями кишечника.

При всем разнообразии клинических проявлений полинейропатии после ХТ и отсутствии четкого алгоритма диагностики, неврологическое осложнение удается вовремя распознать, но предсказать его длительность абсолютно невозможно.

Лечение полинейропатии после химиотерапии

Диагностика полинейропатии базируется на клинических признаках и ощущениях пациента, так как чувствительность и специфичность инструментальных методов невысока. Не разработано стандартов лечения, не написано отечественных клинических рекомендаций по нейротоксичности после химиотерапии, западные гайдлайны не предлагают выверенного алгоритма терапии.

Лечение легкой периферической полинейропатии начинают сразу, если проявления мешают нормальной жизни пациента, в других случаях предпочитают дождаться умеренной интенсивности неврологических проявлений. Констатация тяжелого осложнения требует отказа от продолжения химиотерапии и серьезного лечения с капельницами.

При осложнениях со стороны головного и спинного мозга терапия начинается сразу при любой интенсивности симптомов, возможен пересмотр не только доз, но и всей схемы ХТ.

Не найдено лекарств, которые способны остановить дальнейшее развитие полинейропатии, возможно только купирование неприятных симптомов, а восстановление повреждений «доверено» организму пациента — как и когда сможет, так и будет улучшение. Используются лекарственные средства, улучшающие питание нервных клеток и проводимость импульсов по отросткам, уменьшающие возбудимость и патологическую импульсацию.

Поскольку нет общепринятой тактики терапии, очень многое зависит от диагностических возможностей учреждения и квалификации специалистов. Для успеха крайне важно ежедневное взаимодействие химиотерапевта с неврологом, обязательно имеющим опыт лечения токсических повреждений нервной системы. В нашей клинике есть все составляющие, делающие паллиативную помощь действенной в каждом клиническим случае.

Список литературы:

1. Кондратьев В. Б., Карасева Н.А. /Лечение и профилактика осложнений химиотерапии препаратами платины и таксанами// Практическая онкология, 2000, 2.
2. Семенова А.И. /Кардио- и нейротоксичность противоопухолевых препаратов (патогенез, клиника, профилактика, лечение)// Практическая онкология. 2009; 10(3)
3. Cavaletti G., Marmiroli P. /Chemotherapy-induced peripheral neurotoxicity// Nat. Rev. Neurol. 2010; 6(12).
4. Pachman D.R., Qin R., Seisler D.K., et al. /Clinical Course of Oxaliplatin-Induced Neuropathy: Results From the Randomized Phase III Trial N08CB (Alliance)//J Clin Oncol, 2015, 33.
5. Wolf S.L., Barton D.L., Qin R., et al./ The relationship between numbness, tingling, and shooting/burning pain in patients with chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) as measured by the EORTC QLQ-CIPN20 instrument, N06CA//Supp Care Cancer, 2012, 20.
6. Quasthoff S., Hartung H.P./Chemotherapy-induced peripheral neuropathy // J. Neurol, 2002, 249.