Хронический миелолейкоз как вылечить
Хронический миелолейкоз – это злокачественное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся преимущественным поражением гранулоцитарного ростка. Может долгое время протекать бессимптомно. Проявляется склонностью к субфебрилитету, ощущением полноты в животе, частыми инфекциями и увеличением селезенки. Наблюдаются анемия и изменение уровня тромбоцитов, сопровождающиеся слабостью, бледностью и повышенной кровоточивостью. На заключительной стадии развиваются лихорадка, лимфоаденопатия и кожная сыпь. Диагноз устанавливается с учетом анамнеза, клинической картины и данных лабораторных исследований. Лечение – химиотерапия, радиотерапия, пересадка костного мозга.
Общие сведения
Хронический миелолейкоз – онкологическое заболевание, возникающее в результате хромосомной мутации с поражением полипотентных стволовых клеток и последующей неконтролируемой пролиферацией зрелых гранулоцитов. Составляет 15% от общего количества гемобластозов у взрослых и 9% от общего числа лейкозов во всех возрастных группах. Обычно развивается после 30 лет, пик заболеваемости хроническим миелолейкозом приходится на возраст 45-55 лет. Дети до 10 лет страдают исключительно редко.
Хронический миелолейкоз одинаково распространен у женщин и у мужчин. Из-за бессимптомного или малосимптомного течения может становиться случайной находкой при исследовании анализа крови, взятого в связи с другим заболеванием или во время профилактического осмотра. У части больных хронический миелолейкоз выявляется на заключительных стадиях, что ограничивает возможности терапии и ухудшает показатели выживаемости. Лечение проводят специалисты в области онкологии и гематологии.
Хронический миелолейкоз
Причины
Хронический миелолейкоз считается первым заболеванием, при котором достоверно установлена связь между развитием патологии и определенным генетическим нарушением. В 95% случаев подтвержденной причиной хронического миелолейкоза является хромосомная транслокация, известная как «филадельфийская хромосома». Суть транслокации заключается во взаимной замене участков 9 и 22 хромосом. В результате такой замены формируется устойчивая открытая рамка считывания. Образование рамки вызывает ускорение деления клеток и подавляет механизм восстановления ДНК, что увеличивает вероятность возникновения других генетических аномалий.
В числе возможных факторов, способствующих появлению филадельфийской хромосомы у больных хроническим миелолейкозом, называют ионизирующее облучение и контакт с некоторыми химическими соединениями.
Патогенез
Итогом мутации становится усиленная пролиферация полипотентных стволовых клеток. При хроническом миелолейкозе пролиферируют преимущественно зрелые гранулоциты, но аномальный клон включает в себя и другие клетки крови: эритроциты, моноциты, мегакариоциты, реже – В- и Т-лифоциты. Обычные гемопоэтические клетки при этом не исчезают и после подавления аномального клона могут служить основой для нормальной пролиферации кровяных клеток. Для хронического миелолейкоза характерно стадийное течение.
- При первой, хронической (неактивной) фазе отмечается постепенное усугубление патологических изменений при сохранении удовлетворительного общего состояния.
- Во второй фазе хронического миелолейкоза – фазе акселерации изменения становятся явными, развиваются прогрессирующие анемия и тромбоцитопения.
- Заключительной стадией хронического миелолейкоза является бластный криз, сопровождающийся быстрой экстрамедуллярной пролиферацией бластных клеток.
Источником бластов становятся лимфатические узлы, кости, кожа, ЦНС и т. д. В фазе бластного криза состояние больного хроническим миелолейкозом резко ухудшается, развиваются тяжелые осложнения, завершающиеся гибелью больного. У некоторых пациентов фаза акселерации отсутствует, хроническая фаза сразу сменяется бластным кризом.
Симптомы хронического миелолейкоза
Клиническая картина определяется стадией заболевания. Хроническая фаза в среднем продолжается 2-3 года, в некоторых случаях – до 10 лет. Для этой фазы хронического миелолейкоза характерно бессимптомное течение или постепенное появление «легких» симптомов: слабости, некоторого недомогания, снижения трудоспособности и чувства переполнения живота. При объективном осмотре больного хроническим миелолейкозом может обнаруживаться увеличение селезенки. По анализам крови выявляется повышение количества гранулоцитов до 50-200 тыс./мкл при бессимптомном течении заболевания и до 200-1000 тыс./мкл при «легких» признаках.
На начальных стадиях хронического миелолейкоза возможно некоторое снижение уровня гемоглобина. В последующем развивается нормохромная нормоцитарная анемия. При исследовании мазка крови пациентов с хроническим миелолейкозом отмечается преобладание молодых форм гранулоцитов: миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов. Наблюдаются отклонения от нормального уровня зернистости в ту или иную сторону (обильная или очень скудная). Цитоплазма клеток незрелая, базофильная. Определяется анизоцитоз. При отсутствии лечения хроническая фаза переходит в фазу акселерации.
О начале фазы акселерации может свидетельствовать как изменение лабораторных показателей, так и ухудшение состояния пациентов. Возможно нарастание слабости, увеличение печени и прогрессирующее увеличение селезенки. У больных хроническим миелолейкозом выявляются клинические признаки анемии и тромбоцитопении или тробоцитоза: бледность, быстрая утомляемость, головокружения, петехии, кровоизлияния, повышенная кровоточивость. Несмотря на проводимое лечение, в крови пациентов с хроническим миелолейкозом постепенно увеличивается количество лейкоцитов. При этом отмечается возрастание уровня метамиелоцитов и миелоцитов, возможно появление единичных бластных клеток.
Бластный криз сопровождается резким ухудшением состояния больного хроническим миелолейкозом. Возникают новые хромосомные аномалии, моноклоновое новообразование трансформируется в поликлоновое. Отмечается нарастание клеточного атипизма при угнетении нормальных ростков кроветворения. Наблюдаются ярко выраженные анемия и тромбоцитопения. Суммарное количество бластов и промиелоцитов в периферической крови составляет более 30%, в костном мозге – более 50%. Пациенты с хроническим миелолейкозом теряют вес и аппетит. Возникают экстрамедуллярные очаги незрелых клеток (хлоромы). Развиваются кровотечения и тяжелые инфекционные осложнения.
Диагностика
Диагноз устанавливается на основании клинической картины и результатов лабораторных исследований. Первое подозрение на хронический миелолейкоз часто возникает при повышении уровня гранулоцитов в общем анализе крови, назначенном в порядке профилактического осмотра или обследования в связи с другим заболеванием. Для уточнения диагноза могут использоваться данные гистологического исследования материала, полученного при стернальной пункции костного мозга, однако окончательный диагноз «хронический миелолейкоз» выставляется при выявлении филадельфийской хромосомы при помощи ПЦР, флюоресцентной гибридизации или цитогенетического исследования.
Вопрос о возможности постановки диагноза хронический миелолейкоз при отсутствии филадельфийской хромосомы остается дискутабельным. Многие исследователи считают, что подобные случаи могут объясняться комплексными хромосомными нарушениями, из-за которых выявление данной транслокации становится затруднительным. В ряде случаев филадельфийскую хромосому можно обнаружить при использовании ПЦР с обратной транскрипцией. При отрицательных результатах исследования и нетипичном течении заболевания обычно говорят не о хроническом миелолейкозе, а о недифференцированном миелопролиферативном/миелодиспластическом расстройстве.
Лечение хронического миелолейкоза
Тактику лечения определяют в зависимости от фазы заболевания и выраженности клинических проявлений. В хронической фазе при бессимптомном течении и слабо выраженных лабораторных изменениях ограничиваются общеукрепляющими мероприятиями. Больным хроническим миелолейкозом рекомендуют соблюдать режим труда и отдыха, принимать пищу, богатую витаминами и т. д. Лечение может включать:
- Монохимиотерапию. При повышении уровня лейкоцитов используют бусульфан. После нормализации лабораторных показателей и уменьшения селезенки пациентам с хроническим миелолейкозом назначают поддерживающую терапию или курсовое лечение бусульфаном. При бластных кризах осуществляют лечение гидроксикарбамидом.
- Радиотерапию. Облучение обычно используют при лейкоцитозе в сочетании со спленомегалией. При снижении уровня лейкоцитов делают паузу продолжительностью не менее месяца, а затем переходят на поддерживающую терапию бусульфаном. Радиотерапию также назначают при хлоромах.
- Полихимиотерапию. В прогрессирующей фазе хронического миелолейкоза возможно использование одного химиопрепарата или полихимиотерапии. Применяют митобронитол, гексафосфамид или хлорэтиламиноурацил. Как и в хронической фазе, проводят интенсивную терапию до стабилизации лабораторных показателей, в последующем переходят на поддерживающие дозы. Курсы полиохимиотерапии при хроническом миелолейкозе повторяют 3-4 раза в год.
- Гемокоррекцию. При неэффективности терапии используют лейкоцитаферез. При выраженной тромбоцитопении, анемии выполняют переливания тромбоконцентрата и эритроцитарной массы.
- ТКМ. Пересадку костного мозга проводят в первой фазе хронического миелолейкоза. Продолжительной ремиссии удается достичь у 70% пациентов.
- Удаление селезенки. При наличии показаний осуществляют спленэктомию. Экстренная спленэктомия показана при разрыве или угрозе разрыва селезенки, плановая – при гемолитических кризах, «блуждающей» селезенке, рецидивирующих периспленитах и резко выраженной спленомегалии, сопровождающейся нарушением функций органов брюшной полости.
Прогноз
Прогноз при хроническом миелолейкозе зависит от множества факторов, определяющим из которых является момент начала лечения (в хронической фазе, фазе активации или в период бластного криза). В качестве неблагоприятных прогностических признаков хронического миелолейкоза рассматривают значительное увеличение печени и селезенки (печень выступает из-под края реберной дуги на 6 и более см, селезенка – на 15 и более см), лейкоцитоз свыше 100×109/л, тромбоцитопению менее 150×109/л, тромбоцитоз более 500х109/л, повышение уровня бластных клеток в периферической крови до 1% и более, повышение суммарного уровня промиелоцитов и бластных клеток в периферической крови до 30% и более.
Вероятность неблагоприятного исхода при хроническом миелолейкозе возрастает по мере увеличения количества признаков. Причиной гибели становятся инфекционные осложнения или тяжелые геморрагии. Средняя продолжительность жизни пациентов с хроническим миелолейкозом составляет 2,5 года, однако при своевременном начале терапии и благоприятном течении заболевания этот показатель может увеличиваться до нескольких десятков лет.
Источник
Хронический миелолейкоз — это злокачественное заболевание крови, при котором происходит избыточное образование и нарушение созревания гранулоцитов в костном мозге. Уникальной особенностью данного вида лейкоза является наличие в опухолевых клеток специфического маркера — филадельфийской хромосомы. Она образуется в результате транслокации t(9;22), при которой один фрагмент 22 хромосомы меняется местами с фрагментом девятой хромосомы. В итоге образуется химерный ген, который нарушает процесс деления и созревания клеток миелоидного ряда.
Причины развития хронического миелолейкоза
Причиной развития хронического миелолейкоза является та самая мутация, которая приводит к образованию филадельфийской хромосомы. Ее обнаруживают у 90-95% больных. Но вот что становится причиной ее образования до сих пор неизвестно.
Из эпидемиологических данных известно, что заболевание чаще развивается у пожилых людей, преимущественно мужчин. Дети страдают крайне редко, на их долю приходится около 2% всех случаев хронического миелолейкоза.
Патогенез хронического миелолейкоза
Филадельфийская хромосома является результатом взаимной транслокации между 9 и 22 хромосомами. При этом онкоген ABL из 9 хромосомы переносится на 22 хромосому и присоединяется к гену BCR. В результате образуется гибридный BCR-ABL ген, который регулирует синтез особого онкогенного белка — тирозинкиназы bcr-abl. Этот онкопротеин нарушает процесс клеточного деления, защищает опухолевые клетки от запрограммированной гибели (апоптоза) и нарушает их сцепление со стромой костного мозга, благодаря чему недозревшие клетки выходят в кровяное русло.
Чаще всего хронический миелолейкоз развивается в результате мутации в плюрипотентной гемопоэтической стволовой клетке, которая располагается в костном мозге, но есть случаи, когда первичный очаг находится в печени или селезенке.
При хроническом миелолейкозе в основном преобладает патология гранулоцитарного ростка, но могут страдать все линии гемопоэза — эритроцитарный росток, моноциты и др. Здоровые стволовые клетки сохраняются и могут давать начало новому кроветворению после проведения химиотерапии.
Стадии хронического миелолейкоза
В течении хронического миелолейкоза выделяют 4 стадии, которые отражают прогрессирование патологии. При этом заболевание может быть выявлено на любой из них.
Хроническая или доклиническая стадия — не имеет клинических симптомов, диагноз можно заподозрить по общему анализу крови, который пациенты могут сдавать либо в рамках диспансеризации, либо по поводу диагностики другого заболевания. В большинстве случаев хронический миелолейкоз выявляется именно на этой стадии.
Фаза акселерации, или стадия прогрессирования. В этот период нарастает количество опухолевых гранулоцитарных клеток, появляются различные симптомы, например, слабость или боли в костях. Объективно отмечается увеличение количества бластов в крови или костном мозге до 15-29%, увеличивается количество базофилов (более 20%), обнаруживается тромбоцитопения или тромбоцитоз (более 1000×10 9 ).
Бластный криз — это фаза, во время которой происходит резкое увеличение количества бластных клеток (больше 30%) и болезнь по своему течению напоминает агрессивный острый лейкоз.
Пациент при этом находится в тяжелом состоянии. Отмечается повышение температуры, упорные инфекции, кровотечения, лейкозные поражения кожи. На этой стадии лейкоз с трудом поддается терапии.
Фазу хронического миелолейкоза обязательно оценивают при постановке диагноза и далее перепроверяют при прогрессировании патологии и необходимости смены лечения.
Симптомы и признаки хронического миелолейкоза
Симптоматика хронического миелолейкоза характеризуется многообразием клинических проявлений и зависит от агрессивности течения и стадии заболевания. В целом может иметься несколько синдромов:
- Синдром опухолевой интоксикации. Проявляется неадекватной текущему состоянию слабостью, потерей веса, снижением аппетита. Может быть повышение температуры, повышенная потливость, зуд кожи, боли в костях.
- Синдром опухолевой пролиферации. Развивается при активном увеличении количества злокачественных клеток, инфильтрирующих печень и селезенку. При этом пациенты отмечают боль и тяжесть в левом боку.
- Анемический синдром — развивается при снижении количества эритроцитов и уровня гемоглобина. Проявляется слабостью, одышкой, повышенной утомляемостью при рутинных физических нагрузках. Может наблюдаться снижение давления, бледность кожи и слизистых, головокружение, тахикардия.
- Нарушения со стороны кровесвертывающей системы — тромбозы и геморрагии (кровотечения). Причиной тромбозов чаще всего оказывается тромбоцитоз (повышение уровня тромбоцитов выше 1000×10 9 /л). При этом могут возникать тромбофлебиты, инфаркты, инсульты. Геморрагические проявления характеризуются увеличением времени кровотечения после травмы, а также образованием петехиальной геморрагической сыпи. Развиваются они на фоне критического снижения уровня тромбоцитов.
Диагностика хронического миелолейкоза
В большинстве случаев хронический миелолейкоз является случайной находкой, которая обнаруживается при обследовании по другому поводу. Заподозрить его можно по общему анализу крови, в частности по увеличению количества лейкоцитов и преобладанию в формуле гранулоцитарного ростка кроветворения. При этом может увеличиваться не только количество нейтрофилов, но и базофилов с эозинофилами. Может быть умеренная анемия или отклонения в количестве тромбоцитов.
Если врач подозревает хронический миелолейкоз, пациента направляют на дальнейшее обследование — пункцию и биопсию костного мозга. Для подтверждения диагноза необходимо проводить стандартное цитогенетическое исследование костного мозга на предмет наличия филадельфийской хромосомы. Исследуется не менее 20 метафаз. При невозможности проведения цитогенетики, прибегают к флюоресцентной in situ гибридизации, с помощью которой выявляют химерный ген. Также определяется экспрессия химерного гена в клетках периферической крови посредством ПЦР. Если типичный транскрипт не обнаруживается, а при этом есть клинико-гематологические признаки хронического миелолейкоза, показано определение более редких мутаций — BCR-ABLp190, р230.
В фазе бластного криза проводят иммунофенотипирование бластных клеток, цитологическое и биохимическое исследование спинномозговой жидкости. При обнаружении хронического миелолейкоза в фазе активации или бластного криза, поиск филадельфийской хромосомы может осуществляться посредством секвенирования генетического материала клеток крови.
Лечение хронического миелолейкоза
На начальном этапе, до получения цитогенетического подтверждения диагноза (как мы уже знаем, хронический миелолейкоз выставляется при наличии филадельфийской хромосомы), назначается симптоматическая терапия гидроксимочевиной. Ее целью является снижение общего уровня лейкоцитов и тромбоцитов. При непереносимости препарата или недостаточном снижении уровня тромбоцитов может применяться анагрелид. Если имеются признаки лейкостаза (энцефалопатия, зрительные нарушения, нарушения работы почек), проводится лейкаферез.
После цитогенетического подтверждения диагноза, назначается специфическая противоопухолевая терапия. Главными препаратами являются ингибиторы тирозинкиназ (ИТК). Дозировка подбирается в зависимости от уровня лейкоцитов. На начальном этапе для профилактики синдрома лизиса опухоли необходима усиленная гидратация (дополнительное введение жидкости в объеме 2-2,5 л/м 2 , если нет противопоказаний со стороны сердечно-сосудистой системы) и назначение аллопуринола.
Целью специфического лечения хронического миелолейкоза является подавление опухолевого клона клеток, снижение риска прогрессирования патологии и продление жизни пациента до значений, сопоставимых с общепопуляционными показателями. С внедрением в практику ИТК эти задачи стали вполне выполнимы и не только позволили повысить общую выживаемость таких больных в несколько раз, но и оказаться от пожизненного приема препаратов и перехода под динамическое наблюдение у пациентов с хорошим молекулярным ответом опухоли.
В настоящее время согласно принятым протоколам лечения, ИТК должны назначаться всем больным с впервые выявленным хроническим миелолейкозом. В основе механизма их действия лежит блокада АТФ-связывающего кармана патологической молекулы BCR-ABL, что лишает этот белок тирозинкиназной активности, которая стимулирует избыточное деление опухолевых клеток. При постоянном приеме ИТК, опухолевый клон подвергается редукции, что дает возможность восстановлению нормального кроветворения.
В России для терапии первой линии зарегистрированы следующие препараты из группы ИТК:
- иматиниб,
- нилотиниб,
- дазатиниб.
Иматиниб
Иматиниб обладает избирательной активностью в отношении BCR-ABL тирозинкиназы и некоторых других тирозинкиназ. Назначается длительными курсами и должен приниматься ежедневно. Первоначальная дозировка составляет 400 мг в сутки при хронической фазе миелолейкоза, и 600 мг/сут при фазе акселерации или бластном кризе. Дозировка не зависит от роста, пола и массы тела пациента. Препарат выпускается в таблетированной форме или капсулах. Может применяться в амбулаторных условиях. При неудовлетворительном результате терапии, дозировка может быть увеличена, при развитии токсических осложнений — снижена.
Нилотиниб
Нилотиниб — высокоселективный ингибитор BCR-ABL тирозинкиназы. Был разработан на основе молекулы иматиниба и модифицирван для увеличения сродства к BCR-ABL тирозинкиназой. Выпускается в капсулах. Дозировка при терапии хронической фазы составляет 600 мг/сут, при терапии фазы акселерации — 800 мг/сут. Препарат принимают 2 раза в сутки с интервалом в 12 часов строго натощак, поскольку еда увеличивает биодоступность препарата, что повышает его концентрацию в плазме и может спровоцировать развитие токсических осложнений. При недостаточном терапевтическом эффекте в лечении хронической фазы, возможно увеличение дозировки до 800 мг/сутки. При развитии осложнений, дозу снижают.
Дазатиниб
Дазатиниб обладает активностью ко многим тирозинкиназам, в том числе и к мутантной BCR-ABL. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Выпускается в формах для перорального применения. Рекомендуемая дозировка составляет 100 мг/сутки для хронической фазы и 140 мг/сут для фазы акселерации и бластного криза. При недостаточной эффективности терапии хронической фазы возможно увеличение дозировки до 140 мг/сут. При развитии токсических осложнений ее снижают до 80 мг/сутки.
Босутиниб
Босутиниб — относительно новый препарат, в России зарегистрирован в 2014 году и применяется для терапии второй и последующих линий при непереносимости или неэффективности вышеперечисленных препаратов. Стандартная суточная доза составляет 500 мг, при необходимости может быть увеличена до 600 мг.
Выбор препарата первой линии проводится индивидуально для каждого пациента. При этом учитывается фаза лейкоза, чувствительность опухолевого клона с отдельными мутациями, профиль токсичности каждого препарата и наличие у пациента сопутствующих заболеваний.
Определение спектра мутаций проводится при манифестации патологии с фазу акселерации или бластного криза, либо при неэффективности терапии выбранным препаратом и необходимости смены препарата, поскольку здесь есть вероятность возникновения резистентных клонов. Например, мутации F317L/V, T315A, V299L обуславливают низкую чувствительность к дазатинибу, поэтому его меняют на нилотиниб. Мутации Y253H, E255K/V, F359V/C, наоборот, делают опухолевые клетки резистентными к нилотинибу, поэтому таким пациентам показан дазатиниб.
Мутации E255K/V, G250E, V299L обуславливают устойчивость к босутинибу. Наличие мутации Т3151 определяет устойчивость ко всем видам ИТК, поэтому таким пациентам рекомендуется аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Также возможен вариант терапии понатинибом, но он пока не зарегистрирован в России.
Эффект терапии первой линии может быть отнесен к одной из трех групп:
- Оптимальный ответ. Это хороший результат, который позволяет надеяться на длительный период безрецидивной выживаемости (7-8 и более лет). Критерием достижения оптимального ответа является полный гематологический ответ в течение 3 месяцев, полный цитогенетический ответ в течение 6 месяцев и большой молекулярный ответ в течение 12-18 месяцев.
- Предупреждение. При наличии предупредительных факторов требуется тщательный мониторинг состояния больного и готовность к смене режима лечения. Факторами предупреждения является группа высокого риска хронического миелолейкоза, увеличение более, чем в 10 раз уровня транскрипции мутантного гена, наличие дополнительных хромосомных аномалий в клетках с филадельфийской хромосомой.
- Неудача терапии. Сюда относят прогрессирование заболевания, возникновение новыхмутаций, появление дополнительных хромосомных аномалий в клетках с филадельфийской хромосомой. Требуется смена терапии.
Другие методы лечения хронического миелолейкоза
Трансплантация донорских стволовых клеток показана пациентам с неэффективностью терапии второй линии и пациентам с мутацией T315I. Пациентам с непереносимостью ИТК и невозможностью проведения трансплантации возможно лечение с помощью гидроксимочевины, интерферонов и цитостатиков.
Прогноз и профилактика хронического миелолейкоза
Специфических методов профилактики не существует, поскольку неизвестны причины, из-за которых образуются мутации, вызывающие хронический миелолейкоз. Что касается прогноза, то здесь все зависит от возраста больного, ответа на лечение и возможности проведения аллогенной трансплантации. В целом ситуация довольно благоприятная и позволяет надеяться на продолжительность жизни, сопоставимую с общепопуляционными показателями. У некоторых больных возможно достижение стойкой ремиссии и отказ от пожизненного приема ИТК с регулярным динамическим наблюдением.
В Европейской клинике лечение миелолейкоза соответствует всем современным лечебным протоколам. В сложных случаях, решение принимает консилиум специалистов, а при достижении ремиссии, мы особое внимание уделяем регулярному наблюдению пациента, что также позволяет улучшать результаты лечения.
Источник