Как вылечить холангит форум

Первичный склерозирующий холангит и воспалительные заболевания кишечника: современное состояние проблемы и собственные наблюдения

Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – медленнопрогрессирующий патологический процесс с неблагоприятным прогнозом, который часто сопровождает воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), в частности такие, как язвенный колит и болезнь Крона. В статье представлены сведения об этиологии и патогенезе, основных клинических проявлениях ПСХ, современных методах его диагностики и лечения. Подчеркивается, что при проведении медикаментозной терапии препаратом выбора является урсодеоксихолевая кислота (УДХК). В случае ее неэффективности показана трансплантация печени. Приводятся данные собственных наблюдений 331 пациента с ВЗК, у большинства из которых был выявлен ПСХ. Применение препарата УДХК – Урсофалька – позволило добиться стабилизации процесса в печени в 69 % случаев. Эффективность терапии зависела от стадии ПСХ, на которой начиналось лечение.
Термином “первичный склерозирующий холангит” (ПСХ) обозначается хроническое облитерирующее воспаление внутрипеченочных и/или внепеченочных желчных протоков. Заболевание имеет тенденцию к медленному прогрессированию, исходами которого являются билиарный цирроз, портальная гипертензия и смерть от печеночной недостаточности или холангиокарциномы.

Распространенность ПСХ

Первое упоминание о ПСХ в литературе связано с именем немецкого патологоанатома Hoffman С.Е. (1866), но подробное описание клинической картины заболевания на примере одного больного дал в 1924 г. Delbet P. До недавнего времени ПСХ относился к разряду казуистически редко встречающихся заболеваний. Об этом свидетельствует относительно небольшое число случаев ПСХ, по данным зарубежной литературы. Так, к 1980 г. в англоязычных изданиях было описано менее 100 таких случаев. В Японии до 1985 г. опубликовано 58 наблюдений. ПСХ в основном диагностировался хирургами во время операции или патологоанатомами при аутопсии. Однако с внедрением в практику эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) ситуация изменилась. Заболевание стало выявляться чаще. И сразу же внимание исследователей привлекло частое сочетание ПСХ с неспецифическим язвенным колитом (ЯК) и болезнью Крона (БК). В настоящее время факт сочетания ПСХ с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) сомнений не вызывает.

Установлено, что пациенты, страдающие ПСХ, в 70–80 % случаев имеют также ВЗК, а у 12–15 % больных, наблюдающихся по поводу ВЗК, обнаруживается ПСХ [3, 6, 11]. Многолетние исследования выявили некоторые закономерности сочетания этих заболеваний:

более чем у 90 % пациентов поражение кишечника носит тотальный характер;
заболевание развивается в молодом возрасте и чаще поражает мужчин;
при активном процессе в печени наблюдается мягкое течение ВЗК;
исход гепатобилиарного поражения не зависит от активности и тяжести процесса в кишечнике, а также от проведения проктоколэктомии при ЯК.
Существовавшее ранее мнение о преимущественном сочетании ПСХ с ЯК в настоящее время изменилось, и по оценке исследователей около 10 % пациентов с БК имеют такое же поражение печени [12]. Результаты последних эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что распространенность ПСХ составляет 2–7 случаев на 100 тыс. населения, причем мужчины страдают в два раза чаще, чем женщины [6, 11]. Первые симптомы заболевания наблюдаются преимущественно в возрасте от 25 до 40 лет.

Этиология и патогенез

Этиология ПСХ не известна, а патогенез пока недостаточно изучен. Большое внимание уделяется бактериальным и токсическим факторам, несомненна роль иммуногенетических нарушений в развитии этой патологии.

В результате проведенных исследований установлено, что антитела к 40–кД кишечному антигену, определяемому при ВЗК, реагируют с эпителием желчных протоков, что вызывает их повреждение [4, 6, 9]. Обнаружена связь между развитием ПСХ и носительством определенных антигенов главного комплекса гистосовместимости, таких как HLA B8, HLA DR3, HLA DR4, HLA DRw52альфа [2, 4]. При ПСХ у лиц с гаплотипом DR4 заболевание, по–видимому, прогрессирует быстрее [6].Интересны данные о продукции антител, реагирующих с определенными компонентами цитоплазмы нейтрофилов – антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА), которые обнаруживаются в 30–80 % случаев у пациентов с ВЗК и у 80–85 % больных ПСХ. Выявление этих антител при обоих заболеваниях, возможно, является отражением общих иммунопатологических механизмов. Поскольку частота обнаружения АНЦА при изолированных формах ПСХ и сочетающихся с ВЗК примерно одинакова [8], в настоящее время они рассматриваются как важный диагностический маркер этих заболеваний. Ряд авторов [1, 10] считают, что выявление антител при изолированных ПСХ и ЯК, а также при их сочетании вновь приближает нас к бактериальной концепции патогенеза ПСХ, если принять во внимание тот факт, что именно нейтрофилы – главные участники бактериального воспаления.Предполагается, что повышенная проницаемость кишечного эпителия при ЯК облегчает проникновение эндотоксина и токсических бактериальных продуктов в воротную вену и далее в печень. Токсины могут вызывать перихолангит, нарушение экскреции желчи и повреждение желчных протоков. Не исключается их энтерогепатическая циркуляция [6]. Однако попытки выделить какой–либо инфекционный агент, вызывающий ПСХ, успехом не увенчались. Инфекционная теория не объясняет, почему ВЗК не обнаруживаются во всех случаях ПСХ, почему тяжесть заболевания не зависит от выраженности воспалительного процесса в кишечнике, почему не наблюдается улучшения состояния больных ПСХ после проктоколэктомии и почему в данной ситуации неэффективны антибиотики. Сложности, возникающие на пути решения проблемы ПСХ, по мнению Шерлок Ш., связаны с тем, что “…трудно соединить воедино все имеющие генетические, иммунологические и инфекционные факторы и объяснить связь заболевания с ЯК. По–прежнему вероятным представляется наличие инфекционного агента, поражающего генетически и иммунно предрасположенных людей” [6].

Клиника и диагностика

Клиническое течение ПСХ отличается вариабельностью. Начало зачастую бессимптомно. При скрининговом обследовании больных в этот период можно обнаружить повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови. Первые проявления неспецифичны: общее недомогание, слабость. Затем периодически появляется кожный зуд – симптом, наиболее значимый и требующий дальнейшего целенаправленного обследования. Появление желтухи, боли в правом верхнем квадранте живота, лихорадка – свидетельство прогрессирования процесса. В терминальной стадии развивается цирроз печени с явлениями портальной гипертензии и печеночной недостаточности.

При биохимическом исследовании сыворотки крови вслед за повышением активности ЩФ (в 3 раза выше нормы) начинают выявляться и другие, характерные для синдрома холестаза изменения, – повышение уровней гамма–глутамилтранспептидазы (ГГТ) и билирубина. При этом значительное повышение концентрации билирубина наблюдается на поздних стадиях ПСХ. Активность сывороточных аминотрансфераз увеличивается в начале заболевания. В дальнейшем их активность хотя и остается повышенной, но значительно ниже активности ЩФ и ГГТ.

ЭРХПГ – основной метод, позволяющий подтвердить или отвергнуть диагноз ПСХ у больных с признаками холестаза. Типичные для этого заболевания поражения желчных протоков (диффузные или сегментарные четкообразные сужения, симптом “мертвого дерева”) могут выявляться даже при нормальной активности ЩФ и обнаруживаться во время целенаправленного обследования пациентов с ВЗК на наличие у них ПСХ (рис. 1).

Биопсия печени может способствовать установлению диагноза ПСХ, если при гистологическом исследовании биоптатов обнаруживаются типичные изменения в печеночной ткани. На ранней стадии – это резко выраженная воспалительная инфильтрация, умеренный фиброз портальной стромы, деструкция отдельных желчных протоков (рис. 2), на поздней – редукция одних желчных протоков, эктазия других и выраженный перидуктальный фиброз (рис. 3). Однако результаты, полученные при изучении небольших по размеру биоптатов, не всегда корректны из–за очаговости поражения печени. Биопсия печени не является основным методом диагностики ПСХ, тем не менее ее необходимо использовать для исключения сопутствующей патологии и других заболеваний.

Ультразвуковое исследование (УЗИ) применяется при проведении диагностики ПСХ для исключения опухоли и конкрементов желчного пузыря. С помощью этого метода можно получить информацию о паренхиматозных изменениях при развитии цирроза печени, обнаружить признаки портальной гипертензии, асцит. Иногда с помощью УЗИ удается выявить характерные признаки ПСХ – утолщение стенок и сегментарное расширение протоков, обнаружить симптом “двустволки” – признак расширения внутрипеченочных желчных протоков (рис. 4).

Компьютерная томография (КТ) применяется с той же целью, что и УЗИ. В ряде случаев удается оценить состояние системы желчных протоков при ПСХ и выявить минимально расширенные участки на протяжении желчных протоков. Ни КТ, ни УЗИ не относятся к основным методам диагностики ПСХ.

Лапароскопия для первичной диагностики ПСХ в настоящее время не рекомендуется.

Прогноз ПСХ неблагоприятный. Продолжительность жизни с момента установления диагноза составляет в среднем 11,9 лет [6, 17]. Porayko M.K и соавт. в результате 6–летнего наблюдения за больными ПСХ выявили прогрессирование процесса в 70 % случаев, в трети из них наблюдалось развитие печеночной недостаточности [13]. Холангиокарцинома осложняет течение ПСХ примерно в 10 % случаев [14] и чаще наблюдается при сочетании ПСХ с ВЗК. На рис. 5 представлен макропрепарат – холангиокарцинома, развившаяся у одной из наших пациенток на фоне ВЗК и ПСХ. Проблема развития рака толстой кишки (РТК) при сочетании ПСХ с ВЗК заслуживает особого внимания. Известно, что риск развития РТК при ЯК в 8 раз выше, чем в общей популяции. Присоединение ПСХ повышает этот риск еще на 50 % [2, 4–6].

Методы лечения

Специфической терапии ПСХ не существует. На протяжении многих лет предпринимались попытки использовать для лечения этого заболевания такие препараты, как колхицин, D–пеницилламин, кортикостероиды, метотрексат, азатиоприн, циклоспорин А, такролимус. Однако результаты контролируемых исследований не подтверждают целесообразность систематического применения кортикостероидов. Терапия метотрексатом оказалась неэффективной. Использование других, указанных выше препаратов ограничено их малой эффективностью и выраженностью побочных действий. Эндоскопические методы лечения применяются при образовании стриктур крупных протоков. В этих случаях возможно установление стентов и проведение баллонной дилатации.

В течение последнего десятилетия препаратом выбора в медикаментозном лечении ПСХ является урсодеоксихолевая кислота (УДХК). Препараты УДХК способствуют стабилизации процесса в печени. Считается, что УДХК, будучи нетоксичной желчной кислотой, замещает собой токсичные кислоты, вытесняя их из энтерогепатической циркуляции и предупреждая тем самым их повреждающее воздействие на мембраны. Мембраностабилизирующие свойства УДХК заключаются в ее способности встраиваться в клеточную мембрану гепатоцита, в результате чего прекращается контакт цитотоксических мицелл с липидами мембран. Иммуномоделирующее действие УДХК реализуется за счет уменьшения продукции антигенов HLA I класса на поверхности гепатоцитов и антигенов HLA II класса на эпителии желчных протоков [5, 6, 15]. Желчегонные свойства УДХК хорошо изучены, и уже в течение многих лет ее препараты широко используются для лечения желчнокаменной болезни. Недавно появились публикации, в которых сообщается об антинеопластическом эффекте УДХК [11, 16]. В указанных работах применение УДХК ассоциируется с низкой распространенностью малигнизации в толстой кишке у больных ЯК и ПСХ. Безусловно, требуется продолжение исследований в этом направлении для подтверждения и уточнения полученных фактов.

При отсутствии эффекта от лечения препаратами УДХК и прогрессирующем течении заболевания, исходом которого могут быть цирроз печени, печеночная недостаточность и холангиокарцинома, единственным методом остается трансплантация печени. В связи с повышенным риском развития холангиокарциномы определять показания к трансплантации рекомендуется как можно раньше [7]. Опыт проведенных операций свидетельствует о том, что на фоне иммуносупрессивной терапии в посттрансплантационном периоде наблюдается стойкая ремиссия заболевания кишечника [7].

Результаты собственных наблюдений

Мы располагаем опытом долгосрочного (1980–2005) исследования в группе больных ВЗК, у части которых развился ПСХ. Под наблюдением находился 331 пациент с ВЗК (ЯК – 189, БК – 142). Осложненные формы ВЗК выявлены у 1/3 пациентов (34,8 %). Среди них выделялись формы, характеризовавшиеся:

выраженными внекишечными проявлениями;
кишечными осложнениями;
сочетанием внекишечных проявлений и кишечных осложнений.
По результатам исследования выявленные внекишечные проявления распределили на две группы: зависящие и не зависящие от активности воспалительного процесса в кишечнике. Для первых было характерно появление в момент высокой активности ВЗК и уменьшение или исчезновение при снижении активности заболевания (периферические артриты, узловатая эритема, гангренозная пиодермия, эписклерит, увеит, иридоциклит). К внекишечным проявлениям, не зависящим от активности воспалительного процесса в кишечнике, были отнесены спондилоартрит и ПСХ.

ПСХ диагностировали биохимическим, эндоскопическим (ЭРХПГ) и морфологическим методами. Биохимический метод позволял выявить признаки холестаза и заподозрить заболевание до появления клинической симптоматики. ЭРХПГ способствовал диагностике ПСХ в 92,9 % случаев (рис. 6), морфологический метод (биопсия печени) – в 36,8 % (рис. 7). На долю ПСХ пришлось 55,7 % всех внекишечных проявлений.

Препарат УДХК – Урсофальк – использовался во всех случаях выявления ПСХ в наблюдаемой группе больных. Его включали в базисную терапию, проводимую при ВЗК, и назначали ежедневно в дозе 12–15 мг на кг массы тела (см. таблицу).

Эффективность препарата зависела от стадии ПСХ, на которой начиналось лечение. На ранних стадиях заболевания применение Урсофалька позволяло улучшить состояние больных, уменьшить выраженность симптомов и уровень биохимических показателей холестаза в крови. Препарат следует принимать пожизненно. Если заболевание распознается на стадии декомпенсированного цирроза, единственным методом лечения является трансплантация печени.

Отдаленные результаты наших долгосрочных проспективных исследований показали, что из общего числа пациентов с ВЗК у 71 (ЯК – 42, БК – 29) в процессе наблюдения развился ПСХ. Стабилизация процесса в печени на фоне лечения Урсофальком отмечена в 69 % случаев, у 27,5 % больных ПСХ продолжал прогрессировать, а в 3,5 % случаев отдаленные результаты проследить не удалось. В связи с прогрессированием ПСХ шести больным приведена трансплантация печени. Летальный исход в группе пациентов с прогрессирующим течением ПСХ наблюдался в 6 случаях. Причинами его были печеночно–клеточная недостаточность (3 случая), неблагоприятный исход трансплантации печени (1) и развитие холангиокарциномы (2).

Данные, полученные при долгосрочном исследовании, позволяют сделать следующие выводы:

ПСХ может развиться на любом этапе течения ВЗК, но у большинства больных (ЯК – 80,6 %, БК – 76,5 %) он появляется в течение 5 лет от начала заболевания кишечника.
Развитие поражения печени в течение первого года от начала заболевания кишечника чаще наблюдается при БК, чем при ЯК (29,4 и 19,4 % соответственно).
Тотальное поражение толстой кишки у больных ПСХ отмечается при ЯК в 86 % случаев, при БК толстая кишка вовлекается в процесс в 100 % случаев.

Течение ПСХ не зависит от степени активности процесса в кишечнике.
При резко выраженной активности ПСХ наблюдается мягкое течение ВЗК.
Выявление ПСХ по лабораторным данным на бессимптомной стадии не всегда является критерием ранней диагностики данного заболевания, поскольку к этому времени при ЭРХПГ можно обнаружить поражение значительного числа внепеченочных и внутрипеченочных желчных протоков.
Применение УДХК (Урсофалька) на ранних стадиях ПСХ позволяет стабилизировать процесс в печени у значительного числа больных.
Единственным методом лечения ПСХ на поздних стадиях является трансплантация печени.
Высокая вероятность развития ПСХ при ВЗК обусловливает необходимость обязательного биохимического исследования крови с определением показателей холестаза у всех больных ЯК и БК, а при его выявлении – использование комплекса диагностических методов для исключения ПСХ.
https://www.pharmateca.ru/ru/archive/article/6603