Как вылечить иммунологическое бесплодие у мужчин

По данным Европейской ассоциации урологов, доля иммунологических нарушений в структуре мужского бесплодия достигает 4,5%. Это неблагоприятная форма снижения фертильности. Она не поддается консервативному лечению. Беременность может быть достигнута только при помощи вспомогательных репродуктивных технологий.

Что такое иммунное бесплодие?

Сперматозоиды мужчины имеют не такой генотип, как у него самого. Половые клетки содержат разные наборы генов. Именно по этой причине у одной супружеской пары рождаются дети, имеющие разную внешность, характер, особенности функционирования организма. Если бы генотип половых клеток был таким же, как в соматических клетках, все дети рождались бы идентичными.

Так как сперматозоиды несут не такой генетический материал, какой присутствует в прочих клетках организма, с точки зрения иммунной системы они являются чужеродными агентами, которые подлежат уничтожению. На медицинском языке – имеют антигенные свойства. Впервые они были открыты ещё в 1954 году, когда Rumke Wilson описал два случая мужского бесплодия, обусловленного наличием в сперме антиспермальных антител.

Итак, сперматозоид, с точки зрения нашего иммунитета, подлежат уничтожению. Почему, в таком случае, все половые клетки не разрушаются? Это связано с тем, что кровоток яичек отделен от остальной системы кровоснабжения гематотестикулярным барьером. Он не пропускает антитела и не позволяет им уничтожать половые клетки. У большинства мужчин этот барьер функционирует нормально. Но у некоторых он повреждается. Чем хуже работает гематотестикулярный барьер, тем больше антител проникает в сперму, и тем больше сперматозоидов оказываются разрушенными, обездвиженными или неспособными оплодотворить яйцеклетку.

После того как сперматозоиды созревают, они приобретают способность к мимикрии. Не вдаваясь в подробности сложных механизмов этой способности, скажем лишь, что она позволяет половым клеткам избегать иммунного ответа. При неполноценном созревании спермиев и нарушении механизма мимикрии тоже развивается иммунологическое бесплодие.

Причины

Чаще всего гематотестикулярный барьер повреждается на уровне семявыносящих канальцев и сплетения. Основными причинами являются:

• перенесенные операции на мошонке;
• травмы;
• острые воспалительные заболевания;
• перекрут яичка и следующий за ним ишемический некроз;
• любые другие повреждения, нарушающие анатомическую целостность органов мошонки.

Иногда основную роль в развитии иммунологического бесплодия у мужчин играет нарушение механизма мимикрии. Оно может быть обусловлено варикоцеле, крипторхизмом, воспалительными и эндокринными заболеваниями.

Как антиспермальные антитела действуют на половые клетки?

Первыми после разрушения гематотестикулярного барьера в сперме появляются иммуноглобулины класса А. Они синтезируются здесь же, в репродуктивном тракте, и в крови определяться не могут. Но через 2 недели эти антитела исчезают. За это время образуются иммуноглобулины класса G. Именно они играют основную роль в патогенезе иммунологического бесплодия.

По механизму воздействия на сперматозоиды IgG делятся на такие виды:

• агглютинирующие – склеивают сперматозоиды;
• иммобилизирующие – обездвиживают половые клетки;
• цитотоксические – разрушают их.

Антитела повреждают не только половые клетки, но и канальцевый эпителий, который их вырабатывает. Поэтому со временем сперматозоидов в эякуляте становится меньше.

Диагностика

Для диагностики иммунологического бесплодия у мужчин применяют MAR-тест. Он может быть прямым и непрямым. Прямой предполагает определение антиспермальных антител в эякуляте мужчины, непрямой – в крови.

Непрямой тест не имеет практического смысла, поэтому не применяется в большинстве репродуктивных центров. Это связано с тем, что иммуноглобулины, циркулирующие в крови, никак не препятствуют оплодотворению. Они могут не проникать через гематотестикулярный барьер в больших количествах. Склеивают и разрушают сперматозоиды только те антитела, которые находятся в сперме. Именно их и нужно определять, чтобы понять, способен ли мужчина зачать ребенка самостоятельно, или ему требуются вспомогательные репродуктивные технологии.

Считается, что в крови антиспермальные антитела в норме не превышают показатель 10%. У большинства мужчин с бесплодием они выявляются в концентрации 15-22%. Несмотря на этот любопытный факт, он никак не используется на практике. По уровню IgG в крови не судят о фертильности мужчины и не принимают решений о тех или иных методах преодоления бесплодия. Это связано с тем, что повышенный уровень антител нередко обнаруживается у фертильных мужчин.

Поэтому диагностику проводят путем оценки уровня антиспермальных антител в эякуляте. В ходе исследования лаборант подсчитает, какой процент сперматозоидов несет на своей поверхности иммуноглобулины. Именно это число указывают в результатах исследования.

По мнению ВОЗ, об иммунном бесплодии говорит показатель MAR-теста 50% и более. Нормой считается не более 25%. Если же количество пораженных иммунной системой сперматозоидов больше, начинаются проблемы с фертильностью. Вероятность наступления беременности резко снижается. Большинство мужчин не могут зачать ребенка уже при уровне пораженных антителами сперматозоидов от 40%.

Лечение

Эффективных методов лечения нет. Поэтому пациентов с иммунологическим бесплодием сразу направляют на ЭКО. Процедура проводится с использованием ИКСИ. Эмбриолог выбирает лучшие сперматозоиды и вводит их внутрь женских яйцеклеток. Без ЭКО наступление беременности маловероятно.

Иммунологическое бесплодие – наличие патологического антиспермального иммунитета, препятствующего процессу оплодотворения яйцеклетки и имплантации эмбриона. При иммунологическом бесплодии антитела к сперматозоидам – антиспермальные антитела (АСАТ) могут синтезироваться как женским, так и мужским организмом и присутствовать в цервикальной и внутриматочной слизи, сыворотке крови, семенной плазме, семявыводящих протоках. Иммунологический фактор оказывается причиной бесплодия у 5-20% семейных пар в возрасте до 40 лет, при этом АСАТ могут выявляться только у одного супруга или сразу у обоих. Изучением проблемы иммунологического бесплодия занимаются специалисты в области репродуктивной медицины (гинекологи – репродуктологи, андрологи).

В минимальном количестве АСАТ могут присутствовать у фертильных мужчин и женщин, но их фиксация на мембранах большинства сперматозоидов резко ухудшает прогноз на беременность. Это связано с нарушением качества и фертильности спермы – повреждением структуры и резким спадом подвижности сперматозоидов, снижением их способности проникать в цервикальную слизь, блокадой подготовительных стадий (капацитации и акросомальной реакции) и самого процесса оплодотворения яйцеклетки. При наличии АСАТ существенно снижается качество эмбрионов, нарушаются процессы их имплантации в матку, формирования плодных оболочек и развития, что приводит к гибели зародыша и прерыванию беременности на самых ранних сроках.

Иммунологическое бесплодие

По своей антигенной структуре сперматозоиды являются чужеродными для женского и для мужского организма. В норме они защищены механизмами супрессии иммунного ответа: у мужчин – гемато-тестикулярным барьером (ГТБ) в яичке и его придатке, иммуносупрессивным фактором спермоплазмы и способностью сперматозоидов к мимикрии (к сорбции и десоробции поверхностных антигенов); у женщин – уменьшением уровня Т-хелперов, Ig и С3-компонента системы комплемента, повышением числа Т-супрессоров во время овуляции.

У мужчин

Под действием определенных неблагоприятных факторов нарушение защитных механизмов делает возможным контактирование спермальных антигенов с иммунной системой и приводит к развитию иммунологического бесплодия. Причинами выработки аутоантител на сперматозоиды и клетки сперматогенеза у мужчин могут выступать:

• острые и тупые травмы мошонки и операции на яичках;
• инфекции и воспалительные процессы урогенитального тракта (гонорея, хламидиоз, герпес, ВПЧ, орхит, эпидидимит, простатит);
• врожденные или приобретенные дефекты половых органов (крипторхизм, перекрут яичка, варикоцеле, фуникулоцеле и др.), онкопатология.

У женщин

Сбой внутриматочной иммунной толерантности и появление АСАТ у женщин в предимплантационный период могут быть спровоцированы:

• инфекционно-воспалительными заболеваниями репродуктивного тракта;
• повышенным уровнем лейкоцитов в эякуляте партнера (при неспецифическом бактериальном простатите);
• контактом с иммуногенными сперматозоидами партнера, уже связанными с его аутоантителами;
• попаданием спермы в ЖКТ при оральном/анальном сексе;
• применением химических средств контрацепции;
• коагуляцией эрозии шейки матки в анамнезе;
• нарушениями при внутриматочной инсеминации;
• гормональным «ударом» при попытке ЭКО;
• травмой при заборе яйцеклеток.

Опосредованно стимулировать выработку АСАТ в женском организме могут другие изоантигены, содержащиеся в эякуляте партнера – ферменты и внутриклеточные антигены сперматозоидов, HLA антигены; несовместимость в системах ABO, Rh-Hr, MNSs.

Степень поражения сперматозоидов зависит от класса (IgG, IgA, IgM) и титра АСАТ, места их фиксации, уровня возникновения иммунной реакции. АСАТ, соединяющиеся с хвостовой частью сперматозоидов, затрудняют их движение, а фиксирующиеся к головке – блокируют слияние с ооцитом.

Иммунологическое бесплодие внешне протекает бессимптомно, не имея видимых проявлений у обоих партнеров. У мужчин с аутоиммунным бесплодием обычно сохраняется активный сперматогенез, эректильная функция и полноценность полового акта. При гинекологическом обследовании женщины не обнаруживаются маточные, трубно-перитонеальные, эндокринные и иные факторы, препятствующие зачатию.

При этом у супружеской пары детородного возраста при условии нормального менструального цикла женщины и регулярной половой жизни без предохранения имеет место отсутствие беременности в течение года и более. При АСАТ у женщин из-за дефекта имплантации и нарушения развития эмбриона наблюдается его гибель и отторжение, прерывание беременности на очень ранних сроках, обычно до того, как женщина может ее обнаружить.

При бесплодии комплексное обследование необходимо пройти и женщине, и мужчине – у гинеколога и уролога-андролога соответственно. Иммунологический характер бесплодия диагностируют по результатам лабораторных исследований: анализа эякулята, специальных биологических проб – посткоитального теста (Шуварского– унера in vivo и Курцрока–Миллера in vitro), MAR-теста; 1ВТ-теста, ПЦМ. определения антиспермальных антител плазмы. На время проведения диагностических испытаний прием гормональных и других лекарственных препаратов прерывают.

Наличие мужского фактора иммунологического бесплодия можно предположить при нарушении спермограммы (резком падении количества, искажении формы, агглютинации и слабой активности сперматозоидов, низкой выживаемости спермы, полном отсутствии живых спермиев). Данные основного посткоитального теста помогают выявить АСАТ в цервикальной слизи по ее воздействию на подвижность и жизнеспособность сперматозоидов в содержимом шеечного канала. Для соединенных с АСАТ сперматозоидов характерна низкая мобильность и адинамия, маятникообразные движения и феномен «дрожания на месте».

Одновременно со спермограммой выполняется MAR-тест, определяющий количество АСАТ-позитивных подвижных сперматозоидов (при MAR IgG >50% очевиден диагноз «мужское иммунное беспло­дие»). 1ВТ-тест устанавливают локализацию АСАТ на поверхности сперматозоида и процент АСАТ-связанных спермиев. Методом проточной цитофлуорометрии (ПЦМ) оценивают концентрацию АСАТ на одном сперматозоиде, спонтанную и индуцированную акросомальную реакцию. При выявлении отклонений в спермограмме и посткоитальном тесте показано проведение ИФА с целью определения спектра АСАТ в сыворотке крови. Дополнительно может проводиться ПЦР-исследование на урогенитальные инфекции (хламидии, микоплазмы, ВПГ, ВПЧ, и др.), определение аутоантител к фосфолипидам, ДНК, кардиолипину, тиреоидным гормонам, HLA-типирование. Иммунологическое бесплодие необходимо дифференцировать от женского и мужского бесплодия другого генеза.

При иммунологическом бесплодии проводят коррекцию иммунного статуса женщины длительными курсами или ударными дозами кортикостероидов, назначают антигистаминные и антибактериальные препараты. В случае аутоиммунных процессов (антифосфолипидный синдром) лечение дополняют низкими дозами аспирина или гепарина. Использование барьерного способа контрацепции (презервативов) в течение 6-8 месяцев с исключением контакта сперматозоидов с иммунными клетками половых органов женщины позволяет уменьшить сенсибилизацию ее организма. Подавление иммунитета повышает шансы зачатия в 50% случаев. Для нормализации иммунных механизмов в женском организме предлагается подкожное введение аллогенных лимфоцитов (мужа/донора) до зачатия или внутривенное введение γ-глобулина – смеси белков плазмы от разных доноров.

Устранение мужского компонента иммунологического бесплодия основано на лечении фоновой патологии, приведшей к образованию АСАТ, и может включать оперативные вмешательства, корригирующие аномалии репродуктивного тракта и кровообращения. Возможно назначение приема протеолитических ферментов, цитостатиков и кортикостероидов.

Основными в лечении иммунологического бесплодия выступают вспомогательные репродуктивные технологии, которые требуют тщательного обследования и подготовки супругов. При искусственной инсеминации осуществляется введение спермы мужа непосредственно в полость матки, минуя шеечный канал, в овуляторном периоде женщины. При наличии способных к оплодотворению, но не достигающих яйцеклетку сперматозоидов, применяется метод искусственного оплодотворения. При низком оплодотворяющем потенциале более высокая частота наступления беременности достигается методом ИКСИ – интрацитоплазматической инъекцией одного качественного сперматозоида в цитоплазму яйцеклетки с последующей подсадкой эмбрионов в полость матки.

Для выхода полноценной яйцеклетки проводится гормональная стимуляция суперовуляции. Получение сперматозоидов у мужчин производят путем эякуляции, биопсии яичка (TESA, TESE, Micro-TESE) или биопсии придатка яичка (PESA, MESA). В тяжелых случаях мужского иммунологического бесплодия используется донорская сперма. Наличие высокого титра АСАТ в крови женщины является противопоказанием для инсеминации, ИКСИ и ЭКО и требует продолжительного лечения до нормализации их уровня. Перспективно при лечении иммунологического бесплодия использование более качественных морфологически селекционных или генетически здоровых и функционально активных сперматозоидов (ИМСИ и ПИКСИ) и предимплантационной выбраковки или обработки эмбрионов (ассистированный хэтчинг). Для повышения вероятности наступления беременности производится предимплантационная криоконсервация эмбрионов.

Иммунологическое бесплодие имеет достаточно специфический характер: АСАТ вырабатываются на сперматозоиды конкретного мужчины, и при смене партнера появляется возможность беременности. При полноценном лечении с использованием современных ВРТ иммунологическое бесплодие удается преодолеть в большинстве нетяжелых случаев. Вероятность беременности в естественном цикле в отсутствие лечения мужчины с MAR IgG > 50% составляет <2%.