Как вылечить серорезистентный сифилис

В течение почти 60 лет пенициллин является препаратом выбора при лечении сифилиса. В истории химиотерапии инфекционных заболеваний такое явление по-своему уникально, так как за этот период круг препаратов, применяемых для лечения других инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), значительно обновился. На фоне пенициллина для лечения сифилиса периодически используются и другие антибиотики: тетрациклины, макролиды, цефалоспорины, которые формируют группу препаратов резерва.
Помимо эволюции клинических проявлений основным критерием эффективности лечения являются серологические реакции – связывания комплемента (РСК) и микропреципитации (РМ). Под влиянием специфической терапии происходит эрадикация бледной трепонемы из организма больного, что приводит к клиническому выздоровлению и соответственно отрицательному антительному ответу, т.е. негативации комплекса серологических реакций (РСК+РМ). Однако независимо от используемых методов лечения сифилиса всегда остается определенная часть больных (по разным данным, 2–10%), у которых полной негативации серологических реакций не происходит.
Почему у части больных, несмотря на проведенное полноценное лечение, не наступает полной негативации КСР? Являются ли они опасными в эпидемическом отношении? Насколько велика вероятность рецидива заболевания? Требуется ли проведение дополнительного лечения в этих случаях? Ответов на эти вопросы, к сожалению, до настоящего времени нет. Происходит это по многим причинам, но главная, по-видимому, заключается в том, что сам предмет обсуждения сформулирован недостаточно четко. Сохраняющаяся у больных серопозитивность после проведенного лечения сифилиса получила название серорезистентности, но единого мнения относительно временных рамок этого явления нет. Разночтения в плане формализации понятия серорезистентность отчасти вызваны и тем, что она оценивалась по степени позитивности серореакций (от + до 4+), т.е. способом достаточно субъективным. В международной практике для оценки эффективности лечения принят полуколичественный метод оценки негативации серореакций: если в течение года после окончания лечения титр антител в РМ снижается в 4 раза и более, то лечение признается безусловно эффективным и наблюдение за больным прекращается.
В последнее время интерес к данному вопросу вновь стал возрастать, что объясняется рядом обстоятельств. Во-первых, начинается анализ результатов лечения больных сифилисом дюрантными препаратами бензатин пенициллина, которые стали применяться в России с 1993 г. Очень важно, чтобы эта оценка проводилась исследователями с одинаковых позиций, в противном случае сравнение полученных результатов становится невозможным. Поскольку в нашей стране доказательная медицина еще не получила достаточного развития, роль подобных мультицентровых исследований высока, именно на их основе разрабатываются будущие схемы лечения сифилиса.
С другой стороны, за годы эпидемии сотни тысяч людей, переболевших сифилисом, стали сероположительными. Очень важно понимать, связаны ли положительные результаты серологических реакций с замедленной негативацией или с развитием устойчивой серопозитивности т.е. серорезистентности? Помимо психоэмоциональной травмы, связанной с необходимостью признания перенесенной инфекции и постоянных объяснений причин положительных реакций, эти люди могут действительно нуждаться в проведении дополнительного или профилактического лечения.
В настоящее время для обозначения сохраняющихся у больных после полноценного лечения положительных серологических реакций (имеются в виду только реакции стандартного комплекса) используют два определения: серорезистентный сифилис и серорезистентность при сифилисе. Соответствуют ли оба эти определения природе описываемых явлений и не являются ли они синонимами?
По мнению ведущих специалистов (Н.М.Овчинников, Т.В.Васильев, И.И.Ильин и др.), определение «серорезистентный сифилис» неправильно, поскольку оно заранее предполагает у больного сифилис с положительными КСР. Правильнее будет говорить о серорезистентности у леченных по поводу сифилиса больных или, еще точнее, о «стойко положительных серологических реакциях у больных, леченных по поводу сифилиса». По существу, установив диагноз серорезистентный сифилис лицам с положительными КСР, мы соглашаемся с тем, что инфекционный процесс, вызванный бледной трепонемой, продолжается, хотя это не всегда соответствует действительности.
Понятие “серорезистентный сифилис” в большей степени является нозологическим и предполагает самостоятельное существование отдельной формы заболевания с постоянно положительными серологическими реакциями. Развивая это положение, следует далее признать существование особых штаммов бледных трепонем, устойчивых к терапии, персистенция которых и вызывает подобную серологическую форму заболевания. В таком случае такая же серорезистентность наблюдалась бы и у других половых партнеров, чего практически никогда не бывает.
Исследования изменчивости бледной трепонемы весьма затруднены в связи с невозможностью ее культивирования. Клинический опыт свидетельствует о необходимости повышения вводимых доз пенициллина, что доказывает постепенное возрастание резистентности бледной трепонемы к пенициллину. Если в схемах
1955 г. водный раствор пенициллина вводили при всех формах сифилиса по 50 000 ЕД каждые 3 ч (суточная доза 400 000 ЕД), то через 50 лет пенициллин вводят уже по 1 000 000 ЕД каждые 6 ч (суточная доза 4 000 000 ЕД). В настоящее время удалось зафиксировать штамм бледной трепонемы, не чувствительной к эритромицину, тогда как серорезистентность наблюдается независимо от вида лечения.
Серорезистентность не является самостоятельной болезнью (нозологией), она отражает состояние взаимоотношений возбудителя и конкретного организма больного, поэтому правильнее характеризовать это явление как серорезистентность после проведенного лечения. Научные исследования показали, что иногда по различным причинам (поздно начатое лечение, введение низких дозировок препаратов, прерванное лечение) полного уничтожения трепонем не происходит и часть из них превращается в своеобразные формы, так называемые цисты, или L-формы. Обладая устойчивостью к действию антибиотиков, они способны персистировать в организме больного в течение неопределенно длительного времени. Являясь слабым антигенным раздражителем, видоизмененные формы трепонем способствуют формированию и поддержанию нестойких, колеблющихся положительных серологических реакций.
М.В.Милич предложил различать истинную, относительную и псевдорезистентность. Относительная серорезистентность развивается у больных, получивших специфическое лечение, в организме которых бледные трепонемы продолжают сохраняться в виде авирулентных цист-форм или полимембранных фагосом. Чаще всего относительная серорезистентность развивается после лечения позднего скрытого, позднего врожденного, вторичного рецидивного и раннего скрытого сифилиса (со сроком давности более 6 мес), т.е. в тех случаях, когда бледная трепонема находится длительное время в организме больного без лечения. Назначение дополнительного лечения в этих случаях эффекта не дает.
Истинная серорезистентность определялась как результат прогредиентного течения сифилиса, когда по каким-либо причинам микробиологической стерилизации организма после проведенного лечения не наступило. Истинная серорезистентность обычно развивается при первичном, вторичном и раннем скрытом (продолжительностью не более 5–6 мес) сифилисе. При истинной серорезистентности назначение дополнительного лечения обычно приводит к негативации серореакций.
Псевдорезистентностью предлагали считать такое состояние, когда, несмотря на положительные серологические реакции после лечения, возбудитель в организме уже отсутствует. Понятие псевдорезистентности не получило широкого распространения в связи с тем, что дифференцировать его с истинной резистентностью практически невозможно.
Не нашли широкого применения и распространения в практической работе понятия относительной и истинной серорезистентности, так как оба термина означают присутствие возбудителя в организме в неизвестной форме существования.
К настоящему времени установились две точки зрения на иммунную основу серорезистентности. Общепринятым является представление о том, что по различным причинам бледные трепонемы продолжают персистировать в организме больного после проведенного лечения. Это положение принципиальное, и сама форма существования трепонем значения не имеет (М.П.Фришман, 1984; Н.М.Овчинников и соавт., 1987; Е.В.Соколовский, 1995; Luger a.Petzoldt, 1979).
По мнению других авторов, серорезистентность при сифилисе связана с формированием так называемых антиидиотипических антител, т.е. вторичных антител, образующихся в ответ на появление противотрепонемных (Т.М.Бахметьева и соавт., 1988; С.И.Данилов, 1996). При данном варианте серорезистентности возбудитель инфекции в организме отсутствует, следовательно, дополнительное лечение проводить не имеет смысла.
Таким образом, установление причин серорезистентности является достаточно сложной задачей, которая имеет практическое значение в решении вопроса о назначении дополнительного лечения. Ее выполнение зависит от идентификации специфических маркеров персистирующей инфекции. Одним из них является противотрепонемный иммуноглобулин класса М (IgM). Уже через 10–14 сут после инфицирования в крови пациента появляются IgM к основным видоспецифическим белковым антигенам трепонемы. Противотрепонемные IgG появляются не ранее 4-й недели после заражения и впоследствии могут оставаться в крови в течение десятков лет. После полноценного лечения раннего приобретенного сифилиса противотрепонемные IgM исчезают через 3–12 мес, а после лечения позднего сифилиса – через 12–24 мес. Обнаружение противотрепонемных IgM y лиц со стойко положительными серологическими реакциями весьма ценно, так как позволяет определить активность инфекционного процесса и определить тактику дальнейшего лечения. В одном из наблюдений (Т.В.Васильев, 1984) исследовались IgM в реакции РИФ-абс у 100 больных с серорезистентностью. У 90 из них реакция была положительной с титром не менее 1:100, что свидетельствовало о неполной элиминации бледной трепонемы из организма больных. После дополнительного специфического лечения IgM-РИФ-абс негативировались у 50% больных, у оставшихся титр антител снизился до 1:13.
В наших исследованиях (И.А.Чимитова, В.А.Аковбян и соавт., 1999) были выявлены положительные результаты на IgM при иммуноферментном анализе (ИФА) у 42,9% больных с серорезистентностью, сомнительные результаты имели место еще у 9,5%. После дополнительного лечения у 66% этих больных были отмечены отрицательные результаты на IgM при ИФА.
Таким образом, наличие противотрепонемных IgM у части пациентов с серорезистентностью является показателем присутствия в организме возбудителя, свидетельствует об активности инфекционного процесса и может служить показанием к проведению дополнительного специфического лечения.
Дополнительное специфическое лечение при серорезистентности рекомендуется проводить водорастворимым пенициллином в высоких дозах. В последнее время стал все больше применяться цефалоспорин 3-го поколения цефтриаксон. Обладая высокой трепонемоцидной активностью и проникающей способностью, цефтриаксон оказался эффективным при серорезистентности: полная негативация реакций стандартного комплекса наступила у 45,7% пациентов в сроки от 6 до 24 мес (И. А. Чимитова, 2000).
Что же следует понимать под определением “серорезистентность”?
После проведенного лечения сифилиса – это определенное состояние организма, которое характеризуется отсутствием снижения титров реагинов в РМ в 4 раза и более в течение года после окончания специфического лечения или сохранением положительных (слабоположительных) результатов более 2 лет при ранних и 3 лет при поздних формах сифилиса. В случае наступившего в течение 1 года снижения титров более чем в 4 раза дальнейшее сохранение положительных или слабоположительных результатов микрореакции в течение 2 лет может быть оценено как замедленная негативация серореакция. Выявление у пациентов с серорезистентностью в крови антитрепонемных IgM является показанием для проведения дополнительной терапии, исход которой чаще всего бывает успешным. Отсутствие IgM ставит под сомнение успешность дополнительной терапии, если же дополнительное лечение этим больным уже проводилось ранее, то повторные курсы нецелесообразны.
Можно ли утверждать, что длительное сохранение положительных серологических реакции после проведенного лечения сифилиса оказывает какое-либо отрицательное влияние на состояние здоровья в целом? Речь идет о влиянии тех причин, которые лежат в основе серорезистентности. Исследования показателей здоровья лиц с положительными реакциями стандартного серологического комплекса через 15–20 лет после окончания специфического лечения показали, что помимо нарушений в психоэмоциональной сфере в сопоставимых возрастных группах у лиц с серорезистентностью частота поражений сердечно-сосудистой и нервной систем достоверно выше, чем у переболевших сифилисом и достигшим полной негативации КСР (К.А.Юлдашев, 1966). В этой работе проанализированы результаты лечения больных с применением препаратов тяжелых металлов, что не позволяет исключить возможности их повреждающего действия на паренхиматозные органы и нервную систему. Очевидно, что данный вопрос требует дальнейшего изучения с учетом применяющихся в настоящее время схем лечения больных сифилисом, а также новых возможностей серологической диагностики.
Для дальнейшего изучения явления серорезистентности при сифилисе необходимо проведение ретроспективных и проспективных мультицентровых исследовании с целью получения достоверных данных об эффективности наиболее распространенных методов лечения. Необходимо продолжать научные исследования для использования в будущем возможностей молекулярно-биологических методов идентификации бледной трепонемы, а также тест-систем для определения противотрепонемных иммуноглобулинов различных классов в повседневной практической работе.

д.м.н. профессор Теличко И.Н., к.м.н. Ходосевич Е. В.